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狂人文特尔和他最新的“疯狂”项目:人类长寿有限公司

科研圈2018-01-12 17:58:25


来源 mosaicscience.com

撰文 罗杰·海菲尔德(Roger Highfield)

翻译 徐寒易

审校 谭坤 寒冬 


2015年的一个晚上,克雷格·文特尔对着自己在 iPad 应用中蹦跶着的电子小人乐开了。第二天就是他的69岁生日。文特尔公司的信息总监斯科特·斯凯林杰(Scott Skellenger)给我展示了这个 iPad 应用,白胡子的文特尔是应用里的明星。虚拟的文特尔小人穿着牛仔裤和灰色的V领 T恤衫,不但可以走路,还能跳舞。


在文特尔位于圣迭戈的巨型办公室里,他的妻子兼公关希瑟(Heather)正坐在离我不远的地方。文特尔开玩笑说,他本希望这个应用的用户可以用“阿兹特克的方式”把他的“心脏”或者把“脑子”掏出来做做检查(注:阿兹特克是墨西哥的一个民族,他们会把罪犯和俘虏的心脏生生地挖出来)。不过在最终版中,围绕在躁动的迷你文特尔周围的选项,是分割、连接和解剖大脑以及颅内动脉。


我研究了文特尔臀部和脊柱的扫描图,然后进入了他的头部。他脑部的各个部分被不同颜色标了出来,我可以清楚地看见他的脑中的白质和灰质。“我大脑的年龄是44岁。”他说道。我又点了一下屏幕,现在可以查看文特尔的基因组了。他的基因组显示,他的祖先是英国人。我甚至还可以研究文特尔的步态和足迹——这些信息都被一个智能地板记录下来,供后世研究。这位生物技术巨头就这样被分解成了二进制的数据。


“人类长寿有限公司”(Human Longevity, Inc.,HLI)是文特尔最新的项目。这家公司为每个顾客创造了一个仿真的电子复制人。他们将第一批用户称作“旅行者”。这些电子复制人为客户提供了一个舒适友好的界面,他们能够在这里浏览包括自己的基因、身体和能力的海量医学信息。文特尔希望 HLI 创造出世界上最重要的解码基因数据库,让医疗保健变得更有前瞻性、预防性和预测性。这些数据开启了医学从“治疗”到“预防”的一个关键性转折。文特尔相信,我们已经进入了生物学的数字化时代,而他第一个踏上了自我发现的终极之旅。



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文特尔表示,他们正在为器官移植改写猪的基因组。他们希望这些猪能够在2020年投入使用。


千禧年来临的时候,当时的美国总统克林顿和英国首相布莱尔参加了在白宫举行的一个典礼。就是在这个典礼上,文特尔展示了他的第一稿人类基因组草图。草图由3个女性和2个男性的 DNA 拼接而成。在此之前,他的塞雷拉基因组公司(Celera)和公立的国际人类基因组计划(International Human Genome Sequencing Consortium)展开了一场艰苦且并不友好的竞争。国际人类基因组计划的领导人弗兰西斯·柯林斯(Francis Collins,遗传学家)也出席了千禧年的那场白宫典礼。


两个机构都向公众展示了他们“对人类全基因组的第一次调查”。这是大生物(Big Biology)领域的一个重要里程碑。两家机构都颇为敌视对方的研究方法和结果,但在2000年6月那个闷热的日子里,他们暂时握手言和了。文特尔此前曾指责对手的集体合作效率低下、时间冗长且自谋私利;国际人类基因组计划则攻击文特尔是个喜欢自我标榜的利己主义者,说他想为人类基因组申请专利,一度还只想为付费用户提供数据。


科学是最终的赢家。两个机构的竞争将人类基因组计划的完成时间提前了数年。后来人们发现,文特尔测得的基因组,最主要的来源就是文特尔本人。几年后,他成为了第一个可以审视自己完整的60亿个 DNA 化学单位的人类。


从上个世纪起,“怪才”、“饱受争议”等标签就一直贴在文特尔身上。今天,基因组恶战时期的对手更愿意贬低他对历史的贡献,而非继续用“生物学的坏男孩”来攻击他。2015年,《自然》(Nature)上的评论文章《人类基因组计划:大生物学的二十五年》(Human Genome Project: twenty-five years of big biology)完全没有提到文特尔的名字。这篇文章的作者包括现已成为美国国立卫生研究院(NIH)的主席的柯林斯、因发现 DNA 双螺旋结构而享誉全球的詹姆斯·沃森(James Watson),后者曾公开将文特尔比作希特勒。然而,这篇文章中却有一幅摄于1994年的文特尔实验室的照片,不过没有标注来源。


多年来,文特尔一直无视别人对他的批评。沃森已经与他和解,甚至还在2014年10月参观了文特尔的 HLI。文特尔说,如果历史真的把他的名字抹去,说不难过生气肯定是假的,但“他们要达到这个目的,唯一的办法就是等我退休。”戏剧化的基因组测序竞赛结束十余年后,文特尔继续在顶尖期刊发表论文,主题涵盖了从基因组移植到海洋微生物的各种测序。目前,他的公司在这类测序机构中独占鳌头,并且怀有改变医学的使命感。他说,“(我)对身后的评价毫不在意。”


在 HLI 的办公室中,文特尔向我展示了一张照片。他的双眼放出了光芒。这是一张他和几千个“对科学和医学感到激动万分”的高中生的合照。他说,和那些老古董不同,说服这些学生相信他的研究前景并不难。他告诉我,他对人类基因组测序的贡献现在已经写进教科书。


批评者总说他傲慢。但我和文特尔断断续续交流了20多年,我觉得他完全有资格夸耀自己白手起家的创业能力。他有时候是有些稚气,对政府和官僚主义从来不屑一顾。他说话很不客气,但这几年下来,我发现他常常显得和蔼而有趣。与他会面的次数越多,我就越感到他个性的复杂。“过于自我”是对他过于简单的评价;倒不如这么说:他知道他想要什么,更重要的是,他知道怎么激励别人帮助他达成目标。


作为一个富有的加利福尼亚人,他的自信并不过分,而且还颇具感染力。HLI 的首席医疗官布拉德·伯金斯(Brad Perkins)在一个新闻发布会上讲述过文特尔的成就:从他首次对生物测序开始,讲到他创造的合成基因组。文特尔在“世界上第一个合成有机体”的DNA中留下了自己的印记。“我没有花钱雇他讲这些事,”文特尔咧嘴笑着,“但我以后会付他钱。”伯金斯不带任何揶揄地继续侃侃而谈,他把文特尔比作探索数据的处女地的“哥伦布”,想要“颠覆现有的医疗模式”,把疾病治疗的重心转移到预防和对疾病的先发制人上。伯金斯说,“欢迎来到新世界。”


HLI 已经完成了对10 000个人类基因组的分析,并将论文投给了期刊。HLI 跨越了一个重要的里程碑,将文特尔的希望变成了现实——建成世界上最大、最完整的生物信息数据库,这些信息能改变现有的医疗体系,并回答世界上最古老的问题:我们能不能挑战衰老造成的破坏?



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拉霍亚(La Jolla)山峦叠嶂的海滨社区中居住着美国的一些长寿者。拉霍亚是圣迭戈附近的一片富裕的社区。如果世界上有什么地方能够让居民活得更久、更幸福,那就是这里,这片弯折的太平洋海岸线。


20世纪50年代初,当地政府决定把多利松(Torrey Pines)打造成一个研究中心和轻工业基地。乔纳斯·索尔克(Jonas Salk)研发出第一款安全有效的脊髓灰质炎疫苗后,为了探索基本生命原理,决定在这里建立他的索尔克研究所(Salk Institute)。生物技术由此这里生根发芽。


今天,这里是世界上学术和生物技术机构最密集的地区之一,这里不仅有索尔克研究所、桑福德伯翰医学研究所(Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute)、斯克里普斯研究所(the Scripps Research Institute),还有诺华(Novartis)、辉瑞(Pfizer)、赛尔基因(Celgene)和福泰制药(Vertex)等全球大型制药公司。文特尔说,“在生物和医学研究领域,圣迭戈始终都能提供最好的合作环境。”


文特尔自己就是加利福尼亚大学圣迭戈分校的学生。生化博士学位已经是“很久之前”(1975年)的事了。毕业后,他经历了一段非凡的科学冒险。文特尔出生平凡,在南旧金山的一个工人阶级社区长大,曾经短暂地做过冲浪运动员,在越战中服过役。他的故事非常励志。


1992年,文特尔开始在基因组研究所(The Institute of Genomic Research,TIGR)的基因组测序工作中崭露头角。TIGR 位于马里兰州洛克威尔市,是一家非盈利的私人研究所。TIGR 的成就包括在1995年公布了一种独立生存的有机体——流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)的首次完整基因组测序结果。那时文特尔的压力特别大,一次致命的感染使他患上腹膜炎住进了医院。


1998年,他创立了塞雷拉基因组公司,引来了人类基因组计划同行的愤怒。但他辩解说,他卖给学者和大学的基因组数据和卖给大药厂的一样多。他陷入了与世界上最大的几个科研机构的搏斗之中。2000年6月,这场角逐将他推上世界媒体的头条——塞雷拉基因组公司和人类基因组计划同时公布了第一份人类基因组测序结果。


“每个人都在谈论科学合作,”文特尔说,“而我用世界上最优秀的团队建立起了科学合作。数学家、软件工程师、计算机工程师、测序仪工程师、云计算专家、机器学习专家、遗传学者和生物学家都为同一个目标而努力。”说起自己作为领导和概念兜售家的能力时,他一点也不谦虚。


文特尔说,基因组测序领域的所有人如今都想将基因组学变成医学的一部分。为了完成赛勒拉基因组公司的最初启动的工作,文特尔和妻子希瑟将两者融合起来,建立一个研究所。在为研究所选址时,文特尔和妻子希瑟回到了美国西海岸。他说,这个决定很简单。在圣迭戈你可以努力工作,然后“去海滩喝鸡尾酒。”


2007年,他们搬进了一间 L 形公寓。这所公寓建在崎岖的山上,可以眺望太平洋。公寓内部由玻璃和奶油色的灰泥涂料装饰。第二年他们在这栋三层的别墅里结婚了。目前这座屋子正在翻新。他们的家里陈列着木头模型轮船、一套艺术品收藏,还有一屋子(这间屋子被叫做“玩具和享乐”)的汽车、摩托车和冲浪板。


文特尔海岸边一块属于加利福尼亚大学圣迭戈分校的土地上建起了他的非盈利性机构:克雷格·文特尔研究所(J. Craig Venter Institute,JCVI)。这个由水泥和西班牙雪松建造的研究所收集雨水,以太阳能供电,是一个碳排放为零的基础科学实验室。建在悬崖上的 JCVI 研究所俯瞰拉霍亚海岸线,它象征着一艘船,是对文特尔一生挚爱的帆船运动的致敬。他在二楼还有一个办公室,里面摆放着一部老式摩托车、他的大脑的模型、他的各种证书、奖牌以及其他行头。


文特尔还创办了合成基因组公司(Synthetic Genomics)。北多利松路旁山腰上的几栋低矮的建筑就属于这家公司。合成基因组公司试图理解并重写生命的基本原理,想要创造出能够生产燃料、化合物以及药物的新型有机体。现在,它把研究重点从简单的细菌细胞转移到了更复杂的人体细胞上。他们正在改造猪的器官,好让它们具备更多人类器官的特征。文特尔说,“我们在改写猪的基因组,让猪的器官可以用于人类器官移植。”他们希望这种猪能在2020年投入使用。


为了将几个公司的理念融合起来,文特尔和干细胞先驱罗伯特·哈里利(Robert Hariri)以及科技创业者、XPRIZE 基金会创始人彼得·戴曼迪斯(Peter Diamandis)一起成立了 HLI。文特尔把 HLI 看作是增强版的赛勒拉。这个伟大的公司在圣迭戈建有一栋楼,占地5165平方米,在附近的多利松另外还有一栋楼,占地2062平方米。在多利松的这栋楼前的大道有一个别称,叫做“康复之路”。


“HLI 的理念是先识别出风险基因,然后修改这个风险基因,最后你就能健康无恙地活得更久,”美国德克萨斯州的贝勒医学院(Baylor College of Medicine)的分子和人类基因学教授、HLI 顾问委员会成员托马斯·卡斯基(Thomas Caskey)表示,“病人的想法也一样。病人不仅希望活更久,还希望活得有质量。”


HLI 首先为有数据需求的研究合作者进行基因测序,以此为出发点,慢慢储备人类基因组数据。伦敦国王学院(King’s College London)的蒂姆·斯佩克特(Tim Spector)就是这样的一个合作者,他正在管理一个有着11 000对双胞胎数据的数据库。斯佩克特说,“当你(和文特尔)面对面接触时,他并不像在媒体上表现得那么霸道,显得更冷静。”他回忆起文特尔的一个提议:我有很棒的技术,你有很棒的表型(phenotype,指个体形态、功能等各方面的表现);让我们把它们结合起来吧。


HLI 已经为斯佩克特进行了大约2 000人的基因测序和其他分析,还与南非一家叫做 Discovery 的健康保险公司签订了协议,为后者的客户进行基因测序。Discovery 在南非和英国都有客户。这个合作项目的额外好处是,它能用非洲的基因数据充实全球的 DNA 研究数据库。这只是文特尔希望构造的“全球最大的基因型-表型数据库”的一部分。


但是说到延年益寿,斯佩克特认为 HLI 在这个领域面临着严峻的竞争。他指的是像谷歌旗下的Calico这种公司。



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“我越来越害怕…我想要活着,这种感觉比我生命中过去21年的任何时候都要强烈。”


文特尔之所以痴迷于理解生命,原因之一是他曾想结束生命。这听起来有些自相矛盾。他在自传《解码生命》(A Life Decoded)里用很长的篇幅描述了自己尝试自杀的经历,他甚至在2000年6月的白宫讲话中也含蓄地提到了这件事。


文特尔在克林顿面前说,“33年前,当我还是一个在越南医疗团服役的小伙子时,曾经真切地体会到了生命的脆弱。那段经历使我对身体中数万亿的细胞相互作用、形成并维持生命的原理产生了兴趣。”


文特尔出生在旧金山的湾区,毕业于米尔布雷的米尔斯高中。他曾是个叛逆但不出众的学生,除了体育、游泳和木船以外毫无过人之处。17岁时,文特尔搬到了新港市,开始追逐浪花和美女。然而,越战成为了他的人生转折。


文特尔在圣迭戈的新兵训练营参加了一场考试,结果显示他的 IQ 为142,这足以让他选择任何海军兵种。文特尔选择了唯一一个不需要在海军额外服役的兵种:海军医务部队。


在越南,文特尔一次次和“生存”这个最原始的人类本能正面交锋,这给他造成了沉重的心灵创伤。5个月后,他头也不回地朝着海洋深处游去,想要逃离“从丛林中运来的成千上万的尸体”。后来他回忆,“当一条鲨鱼开始试探着撞我咬我时,我被拉回了现实。”文特尔清醒了。“我越来越害怕……我想要活着,这种感觉比我生命中过去20年的任何时候都要强烈。”


这段经历点燃了文特尔做研究的愿望。他在1969年重新回到学校,进入圣马特奥学院(College of San Mateo),后来转战加利福尼亚大学圣迭戈分校。在那里,他从一名医学生转变成科学家,开始研究由肾上腺激素诱发的“战斗或逃跑”反应。在越战结束3年后,他在《美国国家科学院院刊》(Proceedings of the National Academy of Sciences)上发表了平生第一篇论文。“我高兴坏了。”


回到办公室。现在,文特尔正笑着跟我讲述他在圣迭戈接受的军事和科学训练。这两种训练,究竟哪个对他的人类基因组计划更有价值,他也说不好。


文特尔在新公司的服务对象也是病人,这是他在越战结束后第一次给病人“派药”。但这次,他手里的药物是基因组、大数据和云计算的产物。



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大约20年前,文特尔在人类基因组解码竞赛开始时踏上了认识自我的旅程。他问自己的第一个,也最基本的问题是:去哪儿找样本?


他和自己的得力助手、诺贝尔奖获得者汉弥尔顿·史密斯(Ham Smith)反复讨论过这个问题。最后,他们决定求助于一种数量丰富,且容易制造的DNA测序供应源:精子——准确说是他们自己的精子。“说起找人类DNA供体,我们觉得地球上没有谁比我们这两个内行更合适了,”文特尔在自传中写道,“更何况,我们都对自己的基因组有天生的好奇心。”


因此,当塞雷拉开始为人类基因组测序全面发力时,文特尔的DNA占到了2000年在白宫公布的基因组序列的很大一部分。他说,这种合成基因组混合了来自不同人群的DNA,让人们得以一窥指导身体发育的指令,“但没有提供太多对于个体信息的理解。”。


几年后的2007年9月4日,一支由山姆·利维(Sam Levy)领导的团队完成了对文特尔基因密码的读取,发表了第一个单个人类个体的完整(大约60亿个碱基字母)基因组数据。他们希望,这些数据能够为人类的健康和幸福提供重要的线索。


当文特尔在计算机屏幕上调取了他的第19号染色体的数据时,呈现在他面前的,是预示了疾病风险的载脂蛋白E(apolipoprotein E,APOE,能够调节血液中的某些脂类的水平)基因。这个基因大约包含900个碱基字母,常以3种形式出现:E2、E3 和 E4,它们之间只有2个碱基字母的差异。E3 是欧洲/高加索人群中最常见的变种,从健康的角度来说,也是“最好的”。但文特尔的基因中有1个 E3 和1个 E4。E4 和 E3 虽然只差一个碱基字母,但却和更高的阿尔兹海默病风险相关。阿尔兹海默病会导致严重的痴呆。


文特尔拥有改变自己命运的特权。他开始服用一种他汀类药物,它能够降低血脂,并且可能预防阿尔兹海默病的症状。


但那时,最出乎文特尔意料的事,是基因能够提供的信息竟然如此之少。当时没人能够准确读懂基因密码中的信息。问题并不在于我们不知道基因的内容,而在于我们对信息的理解非常匮乏。每个人的基因组都不同,想要理解基因组对于健康的意义,理解人与人之间的差异至关重要。那时候,做过完整基因组测序的人少之又少,因此无法进行样本间的大规模比较。文特尔说,“我的基因组比别人更早地被测出来,我想要知道我的基因组和别人有什么差别。”



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每台机器都用星球大战中的人物命名:尤达大师、扎扎或者贝恩(我确定肯定有个机器叫达斯·贝恩)。


当记者、员工和高官入座参加HLI新闻发布会时,文特尔很放松。“你们可以把雇来的演员也叫进来吗?”他打趣道,“如果满座的话镜头效果会更好。”


房间座无虚席。文特尔站在画着自己基因序列的海报前,泰然自若地开始讨论他的计划。


几年来,对文特尔的许多报道都在强调他的野心和干劲。布拉德·伯金斯嘲讽地评价道,这给他塑造了一个“高许诺和高回报”的形象。我怀疑,文特尔的批评者不会太赞同这个说法。这场新闻发布会也不例外。


“目前为止,我们能够理解的基因不到整个基因组的百分之一,”文特尔声称,“但即便如此,我们所了解的信息也非常宝贵,我们可以利用这些信息开创新的预防医学范式。现有的信息能够帮助人们理解他们的健康风险,并有希望拯救许多生命。”


文特尔说,到目前为止,HLI 已经累积了大约2万套完整基因组的测序信息。他没有透露这是否是世上最大的基因组数据;但他补充说,对数据库规模的判断取决于一些细节,而“每个人都有自己的一套说法”。他当然想要更多的数据。公司的三楼能够容纳更多的测序设备,他还打算在新加坡建一个测序中心。他打算快速提升基因组测序的速度——每年给10万人进行基因组测序,不管对象是小孩、成人、百岁老人、病人或是健康人。到2020年,文特尔打算收集到100万套基因组数据。


在将 HLI 变成世界上最大的人类基因测序机构的过程中,文特尔从 Illumina 公司那里买来了24台顶尖的 HiSeq X 测序仪。文特尔的公司离 Illumina 公司不到一英里,是 Illumia 最大的客户。每年光是为机器购买试剂,HLI 就会花上让人肉痛的3 000万美元。HLI 的每台机器都用星球大战中的人物命名:尤达大师、扎扎或者贝恩(我确定肯定有个机器叫达斯·贝恩)。HLI 的基因组测序项目主管比尔·比格斯(Bill Biggs)说,这些名字比《指环王》中精灵的名字要好记多了。


比格斯说,Illumina 的机器能够每次读取150个碱基字母,能像发推特一样把 DNA 序列展示出来。如果要读取更长的、含有17 000个碱基字母的序列的话,HLI 还有两台从太平洋生物科学公司(Pacific Biosciences)买来的测序仪,它们能够处理高度重复的DNA片段。太平洋生物科学公司的测序仪每次能够处理1个人的基因组(覆盖度是30倍,也就是说要重复30次测序以保证准确性),完成测序大约需要1个月的时间;而 Illumina 的测序仪可以在3天内对16个人的基因组以相同的覆盖度进行测序。每周这些机器都会吐出数以兆兆计的数据,上传至亚马逊网络服务的云服务器中。比格斯说,“数据的规模可真够大的。”


HLI 有时候会聪明地走走捷径,它不会对一个人基因组中所有60亿个碱基字母进行测序,而只对其中构成“基因”的1%到2%的碱基字母进行测序。顾客只需花250美元就能享受这种测序。文特尔说,那些宣称基因组学只服务有钱人的人“自己打了脸”。


文特尔说,他们的发现改变了他原本静态的“基因组观”。比如,他已经可以用3种不同的测序技术将自己2006年的基因组和现在的基因组进行对比。“让15年前的我和世界上其他人大吃一惊的是,我们的基因组在不断变化,”他说,“通过对你的基因组进行测序,我们能够相对准确地预测你的年龄,或者至少是采样时你的年龄。”


虽然 HLI 的野心很大,然而,如果文特尔没有将DNA信息与 Health Nucleus 项目采集到的其他大量医学信息联系起来,那么,HLI 也不过是另一家提供 DNA 测序和测试服务的公司而已。


文特尔表示,他希望借助 Health Nucleus 项目,将研究重点从基础遗传学转向“非常直接地”影响每个人的生活。“这个项目最重要的部分和基因组没有直接关系,而是检测表型和生理信息,并理解它们的医学风险。这就是 Health Nucleus 要做的事。”



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文特尔穿着漂亮的深色西装和蓝色的衬衫,领口敞开,朝着第一家 Health Nucleus 开幕式上的人咧嘴笑着。这家Health Nucleus 就建在 HLI 后面。10月的这天,拉霍亚热得反常。剪彩后,他宣布 Health Nucleus 正式开张了。他解释道,虽然 HLI 的重心是理解基因组,但是它也会搜集 DNA 以外的信息,研究病人体内的微生物群落——对健康起到了至关重要作用的肠道微生物群落。


文特尔想要将基因组和微生物群落与病人的表型(解剖、生理和行为)联系起来,而这是最具价值的事。他们测量了病人的标准身体指标,进行了认知测试,还提取了他们的血液样本。位于美国北卡罗来纳州的 Metabolon 公司会分析血液样本中的数以千计的循环代谢产物以及脂类等物质。


Health Nucleus 使用非侵入性的测试得到了更多的数据。我的参观从一个房间开始,HLI 就是在这个房间里对人体进行全身扫描,制作出 App 中的那个虚拟的形象。我们经过了一连串白色的房间,其中一个房间里陈列着磁共振成像(MRI)扫描图像,图像中显示的是内脏脂肪(和2型糖尿病以及心血管疾病有关)、肌肉组织、灰质、白质等等。文特尔“与年龄相关的脑萎缩”的报告投射在一个屏幕上,这个报告称他的大脑还很年轻。文特尔为此感到高兴。


其中一个房间里铺有木纹地板,用来测量步态和脚着地的声音;一间“回声”屋里有记录跳动心脏的超声心动图的超声波仪器;另一间房间里有一台从通用电气买来的大型 MRI 仪,顾客可以自己选择音乐并调整照明的色调,让扫描过程(大约要持续100分钟)变得尽可能舒适。


我们进入了一间客房似的房间。里面有一个沙发,还摆着粉红色的兰花。病人在这里休闲聊天时,各种各样的仪器会把他们分解成比特数据。另一个房间里有许多屏幕、计算机工作站和一个活动书桌,每天 ,HLI 的工作团队就在这里讨论潮水般的数据。


目前为止,文特尔和一些病人已经在 Health Nucleus 里接受了采样。全套健康扫描最初的目标人群是公司高管还有运动员,价格是25 000美金。文特尔打算开设别的分中心,比如在南非。在伦敦他也考虑开一家。


这个中心每天大约会为8位病人完成所有检查。文特尔希望,通过将这些离散的信息综合起来,研究所能在衰老研究方面取得重大突破。他希望这个项目能帮助他理解,为何包括癌症、心脏病以及阿尔兹海默病在内的许多重要疾病都和衰老有着密切的联系。最终,他希望 HLI 能兑现最初的承诺:“我们不仅仅要追求长寿,还要追求有质量的长寿。”



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我们现在能够理解的基因组只占全部基因组序列的不到百分之一。


并不是所有人都相信 HLI 的测试能够改善健康。对于这个问题,最详尽的分析文章发表在美国的健康医学网站 STAT 上。这篇文章正好赶上美国科学记者卡尔·齐默(Carl Zimmer)和文特尔在推特上的口水战。在STAT的文章中,加利福尼亚大学旧金山分校的心脏病学家、《美国医学会杂志-内科学》(JAMA Internal Medicine)主编丽塔·勒德伯格(Rita Redberg)表示,“绝对没有证据表明这些测试中的任何一项对健康人群有任何好处。”


文特尔对这篇文章进行了反击(虽然他用的例子有些猎奇):一个50出头、看起来很健康的男性在 MRI 扫描后发现胸骨下面长了一颗胸腺瘤,他在扩散前及时摘除了这颗肿瘤;另外有个病人检查后发现身体里长了一颗葡萄般大的卵巢囊肿,它可以导致严重的并发症。在 HLI 的开业派对上,一个医生讲述了他是如何在检查过程中发现自己患有主动脉瓣关闭不全以及囊肿的经历。文特尔说,“这只是我们发现的例子中的一部分。”


他说,人们对测试的大部分抗拒是因为害怕发现“偶见瘤”(incidentalomas),这种异常增生可能永远都不会致病。但是,偶见瘤是使用 X 光的老式 CT 扫描时代的遗留问题。现代 MRI 扫描能对软组织进行更为精细的成像,能够区分不同种类的肿瘤。文特尔表示,真正的问题在于,对于那些年纪轻轻就不幸患上重病的人来说,用详细的统计数据来说明有效筛查的好处,只能为他们提供冰冷的安慰。


他引用了美国疾病控制与预防中心的统计数据。这些数据显示,男性在50岁到74岁之间死亡率是30%,其中约1/3死于癌症,差不多1/3死于心脏病。他说,在癌症和心脏病发展出严重的症状前就将它们排查出来,对降低死亡率有很大的作用。


HLI 一些尚未发表的研究印证了以上统计数字。“来到 Health Nucleus 的人里,大概有1/3的人都有严重的健康问题,”他说,“每个人来的时候都以为只是做一套全面体检而已,他们并不觉着自己有什么问题。但是我们已经收到了第一封感谢我们拯救生命的来信。”


其他人则担心,提前知道自己患了不治之症没有任何意义。但文特尔在这方面却很乐观。他认为,基于基因的和临床试验的初步证据显示,预防阿尔兹海默病的方法很可能就要出现了,因此,让潜在的病患提前得到警告是“极有价值”的事。“治疗晚期阿尔兹海默病就像治疗晚期癌症一样,基本上是不可能的,不会有什么灵丹妙药能让你的大脑长回30%来。”


文特尔补充道,“我们会利用这些证据来研发预防医学。” HLI 还有更多的事情要做,比如组织随机对照试验来比较进行了筛查和没有进行筛查的人群的后来的差别。


文特尔表示,人们之所以批评他,是因为医学界本质上很保守,尤其是在对筛查进行成本控制上很保守。“医学界想保持原样,让病人在发病、出了问题以后再来就诊。‘人类长寿法’的理念恰恰相反。”


也有一些人担心事情会变得和基因组竞赛时一样,担心不是所有人都能利用他的数据。英国剑桥附近的维康基金会桑格研究所(Wellcome Trust Sanger Institute)的妮可·索伦佐(Nicole Soranzo)认为, HLI 的项目“非常有野心,令人激动……我看好这个项目,因为他们的目标和我们打算做的一样。”她的疑问在于,HLI 是否能把数据公开供所有科学家使用。她说,这些数据如果能公开,将是无价之宝,但是如果不能公开,将是“很大的耻辱。”


文特尔表示,他更关心病人的匿名性。为了解释这点,他招呼我去看一台电脑。HLI 组建了一支由硅谷的机器学习专家构成的队伍,队伍的领头人是谷歌翻译的创始人弗朗兹·奥希(Franz Och)。他们要利用手里的全部数据来预测个体的健康风险和健康特征。这种方法也并没有受到所有人的欢迎。伦敦大学学院的彼得·柯文尼(Peter Coveney)的工作是建立人体的计算机模型,他认为,现有的医学缺乏对疾病的“宏观理解”,以至于无法让这些计算机方法起作用。他认为,只有在深刻的理论指导(对疾病机制的深刻理解)下,这些技术才能发挥最大的作用。如果没有理论来解释相关性,到处都会是假阳性。他说,“牵涉到的变量越多,你要解释的相关性问题就越多。”


HLI 正试图通过基因来预测个体的面部特征。已经有1 000名志愿者接受了脸部的三维建模,他们的声音被记录下来,基因组接受了测序。HLI 还打算通过基因来预测人的样貌和声音。


我瞄了一眼正在运行的面部程序原型,比对病人的面部扫描图像和程序生成的图像,感觉还真不赖。实际上,和警方过去使用照片拼凑人像的办法相比,这个方法令人印象深刻。或许有一天,家长能够通过母亲血液中的胎儿DNA来预测孩子以后的相貌。


文特尔说,“这个项目的意义在于,如果我们能够通过你的基因密码预测你的相貌和声音,或许你就会更加严肃地看待我们对你的基本健康风险以及其他特征的预测。同时我们要尽可能小心地处理这件事,”他警告道,“这是一种非常强大的算法。(通过一个基因组)我们也许就能认出一个人。”他辩称,因为基因组数据能够和一个人的身份相连,这种数据就必须秘密保存,不能在网上公开。


如何能在不泄露基因组数据的情况下实现研究成果的分享,是他和 Genomics England 公司共同关心的重要问题。Genomics England 是一家由英国政府支持的公司,旨在通过对10万个基因组进行测序的方式转变英国国家医疗服务体系(NHS),消除基础研究和疾病治疗间的鸿沟。和 HLI 一样,Genomics England 的数据是收费的。文特尔表示,“我们认为我们的(HLI)数据库非常有价值,我们会通过收费订阅的方式敞开这扇大门。”他已经买下了圣迭戈的 Cypher Genomics 公司,Genomics England 曾委托这家公司对基因组数据进行分析。


我们已经知道,利用文特尔的一项基因组项目(这个项目使用了文特尔自己的基因组),研究者通过比照所谓的匿名基因组数据、消费者族谱数据库以及公开的记录等信息,就可能识别出一个原本匿名的个体的基因组。文特尔说,那些认为自己可以将基因组“匿名化”的人需要三思而后行。同样,研究机构应该询问那些把自己的基因组数据留在数据库中的人,是否能接受无法保证的匿名性。他说,那些声称基因组数据可以匿名地公开发表的机构“愚蠢极了”。


云服务器中的数据可能被滥用,这是文特尔最担心的事情。他正在努力确保 HLI 的海量病人数据不会落入不法之徒手中。“比起科普道德评论员来,我更相信我自己的判断,”文特尔说,“对我来说,所有人要么都有道德,要么都没道德。科学界没有神父来告诉你道德应该是什么。”



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病人要的不仅仅是长寿,他们想要高质量的长寿。


2012年,未来学家雷蒙德·库兹韦尔(Ray Kurzweil)告诉我他的父亲死于心脏病,他自己被诊断出胆固醇过高,而且在35岁时患上了2型糖尿病。在咨询了一个“长生不老药的主要支持者”后,他开始每天吞下150片药剂,希望自己能活到他所谓的下一个技术“大突破”——干细胞革命——到来的时刻;而这个技术突破又能让他继续活到下一个“大突破”时刻——那时,纳米机器人可以畅游在他的血管中。


库兹韦尔是 HLI 的顾问之一。文特尔对他的惊人的言论是否买账?并没有。库兹韦尔的观点很有趣,但丝毫没有改变文特尔每日的生活。库兹韦尔在24小时内吞下的药片比文特尔一年吃的还多。


文特尔想要再次见证像1910年到2010年间的跨越式医疗进步——在这段时期内,医学的进步、公共卫生的改善使得人的平均寿命从50岁增长到了75岁。但他强调,延长生命并不是最关键的目标,他的真正目标是“高质量的晚年”。地球要养育现在的人口已经很吃力了。他打趣道,到人能够活到200岁的那天,“我们可能要把他们都阉了”。


那么,他自己是如何追求健康长寿的呢?他那被太阳晒伤的光秃秃的脑袋就是对他偏爱高风险活动的基因的证明——他酷爱游泳、冲浪、驾驶帆船、骑自行车还有阳光。“在圣迭戈,如果你在29度的天气里去户外晒又亮又烈的太阳,你的皮肤基因组就会因为辐射伤害而产生数以千计的变异。我们的表皮大概每两周更新一次,这能帮助消除变异的危害。”


有些人的癌症风险特别高,比如文特尔自己。如果去看看他的基因风险评估,你就会知道他得黑色素瘤的风险超过93%的人。如果再算上他的日常行为,得癌是板上钉钉的事。他说,“我每种皮肤癌都得过。”每年他都要去切除一些基细胞和鳞状细胞肿瘤。“通过对黑色素瘤的早期识别和治疗,我救了自己的命。”


文特尔在自己的基因组中检测出了载脂蛋白E基因,他已经服用了差不多15年的他汀类药了。但是,他自己的经历足以概括人们在理解基因组时遇到的问题。他最近接受了一次 MRI 脑部扫描,并检测了淀粉样蛋白。淀粉样蛋白在阿尔兹海默病发病时数量会积聚。医生害怕,如果发现了淀粉样蛋白的证据,他就会被确诊为患上了阿尔兹海默病,那么远在他失去理智前,文特尔就会失去他的投资人还有工作。他告诉我,“医学界对这件事十分战战兢兢,他们让我用化名去进行检测。”文特尔想到的第一个化名是查尔斯·达尔文。


他注射了一种无害的放射性分子,这种分子能和淀粉样蛋白块结合,可以在正电子发射断层扫描(PET)检测大脑时被探测到。“没有检测出淀粉样蛋白,这很好。”他带有载脂蛋白E基因,但这个基因和阿尔兹海默病之间的关系并没有被完全揭开。他解释道,有一些保护性的基因能够消除载脂蛋白E基因的影响;或者,外部的环境——比如脑部撞击——是更关键的因素;又或者,以上所有因素共同决定了个体是否会患病。


作为第一个接受 HLI 检测服务的人,文特尔得到了更多的好消息。文特尔的心脏医生对他的心脏扫描图感到很高兴。他说,“看到它还在那儿正常运作,他们都觉得很惊喜。”


随着年岁渐长,文特尔对自己的死亡愈发关注。他的母亲现在93岁,虽然中风过一次,但“脑子还很清楚”。他的父亲只活了59岁,死于心源性猝死。他带着满足的笑意说道,“我已经比老爸多活了10年啦!”但是如果你真想要获得不朽,“那么就用你的生命做些有意义的事。”



本文作者 罗杰·海菲尔德是英国科学博物馆集团的外务主管,他也是文特尔的两本书《解码生命》(A Life Decoded)和《光速人生》(Life at the Speed of Light)的编辑。这篇文章取材于他和文特尔在20多年间的对话。他和彼得·柯文尼共同著有两本书,同时也是 Genomics England的董事会成员。



原文链接:http://mosaicscience.com/story/craig-venter-genomics-personalised-medicine


原文版权信息:

Mosaic is published by the Wellcome Trust, which supports the Wellcome Trust Sanger Institute and was a funder of the publicly led Human Genome Project.

Author: Roger Highfield

Editor: Mun-Keat Looi

Fact checker: Francine Almash

Copyeditor: Rob Reddick

Photography: Jen Jansen

Art director: Peta Bell




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